《自然》重磅：免疫治療重大突破！科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，激活α2-AR的降壓藥可誘導(dǎo)強(qiáng)效抗腫瘤免疫應(yīng)答丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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有希望在癌癥免疫治療中“老樹(shù)開(kāi)新花”的經(jīng)典藥物，可能又要多一種啦！

今天登上《自然》的一項(xiàng)最新研究顯示：以激動(dòng)劑藥物激活α2-腎上腺素能受體（α2-AR），有望通過(guò)直接作用于巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)對(duì)CD4+/CD8+T細(xì)胞的激活效應(yīng)，從而誘導(dǎo)強(qiáng)力的抗腫瘤免疫應(yīng)答。初步實(shí)驗(yàn)顯示，該方法對(duì)各類(lèi)不同腫瘤，甚至是對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICBs）耐藥的腫瘤也同樣有效[1]！

【資料圖】

開(kāi)展本次研究的比利時(shí)路德維希癌癥研究所團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這有望使已在臨床應(yīng)用數(shù)十年的多種α2-AR激動(dòng)劑類(lèi)降壓藥（如可樂(lè)定），參與到癌癥免疫治療的浪潮之中，作為現(xiàn)有ICBs的增效劑；而在未來(lái)開(kāi)發(fā)針對(duì)α2-AR位點(diǎn)的新型藥物，則有望規(guī)避使用傳統(tǒng)降壓藥的安全性問(wèn)題，更好地助力抗擊癌癥。

論文首頁(yè)截圖

科學(xué)家們能想到針對(duì)α2-AR，當(dāng)然不是一拍腦門(mén)就來(lái)的主意。近年來(lái)的一些臨床前研究顯示，腎上腺素能受體信號(hào)通路可通過(guò)影響環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，調(diào)節(jié)多個(gè)下游信號(hào)通路，對(duì)腫瘤微環(huán)境（TME）產(chǎn)生影響，其中β-2腎上腺素能受體（β2-AR）的研究最深入，也是藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)之一[2-3]。

而路德維希癌癥研究所團(tuán)隊(duì)的研究者們從機(jī)制上推測(cè)，以α2-AR作為激活位點(diǎn)，有望通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶，更有效地破解TME中的多種免疫抑制性機(jī)制，但理論成立不成立，得做做實(shí)驗(yàn)才知道。

研究者們首先用三種α2-AR激動(dòng)劑和兩種α2-AR拮抗劑，分別對(duì)結(jié)腸癌小鼠模型進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)α2-AR激動(dòng)劑可有效縮小腫瘤、延長(zhǎng)小鼠生存，而α2-AR拮抗劑會(huì)有相反的作用，隨后又在11種不同腫瘤的小鼠模型中得到了相同結(jié)論。

對(duì)于一些ICBs治療幾乎無(wú)效、“臭名昭著”的難治性腫瘤，α2-AR激動(dòng)劑單獨(dú)使用就能有效縮小腫瘤，效果甚至比PD-1抑制劑單藥或雙免疫治療（PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑）更好，α2-AR激動(dòng)劑聯(lián)合ICBs使用還能實(shí)現(xiàn)增效。

不同瘤種小鼠經(jīng)α2-AR激動(dòng)劑處理后的縮瘤效果

看到這么好的結(jié)果，當(dāng)然要深入探索作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)顯示，α2-AR激動(dòng)劑的抑癌效果，與癌細(xì)胞上表達(dá)的α2-AR并無(wú)關(guān)系，而且α2-AR激動(dòng)劑在免疫缺陷小鼠身上就“功力全失”，說(shuō)明其抑癌作用是免疫介導(dǎo)性的；α2-AR中的α2a-AR亞型則對(duì)抑癌作用最大，將它的編碼基因敲除也會(huì)使α2-AR激動(dòng)劑治療失效。

既然α2-AR激動(dòng)劑的抑癌作用是免疫介導(dǎo)性的，那必然是通過(guò)影響TME中的各類(lèi)免疫細(xì)胞起效，誰(shuí)是主角呢？研究者們首先分析了CD4+/CD8+T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它們并非α2-AR激動(dòng)劑的直接目標(biāo)，如CD8+T細(xì)胞的增殖和激活過(guò)程都不受影響，但α2-AR激動(dòng)劑處理后，腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的CD4+/CD8+T細(xì)胞數(shù)量確實(shí)多了。

看來(lái)α2-AR激動(dòng)劑并不作用于主要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，那就要從硬幣另一面，也就是免疫抑制性細(xì)胞中尋找線索：α2-AR激動(dòng)劑可有效減少TME中的髓系來(lái)源免疫抑制細(xì)胞（MDSCs）數(shù)量，使MDSCs不易誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞等腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）的凋亡，TILs也能借此更好地維持抗腫瘤活性。

α2-AR激動(dòng)劑對(duì)CD8+T細(xì)胞和MDSCs的影響

基因集富集分析（GSEA）顯示，在α2-AR激動(dòng)劑處理后，與固有免疫（如TLR/4/8和CD36）和適應(yīng)性免疫（如CD48、ITK等）激活相關(guān)的基因表達(dá)明顯升高；轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析則提示，α2-AR激動(dòng)劑處理使腫瘤（MC38-OVA結(jié)腸癌細(xì)胞系）中的巨噬細(xì)胞組分發(fā)生了劇變，研究團(tuán)隊(duì)就此開(kāi)展了接下來(lái)的分析。

在α2-AR激動(dòng)劑處理前，腫瘤中的巨噬細(xì)胞可分為5個(gè)特點(diǎn)不同的亞群，而處理后最大的變化就是亞群3幾乎完全消失，被亞群1所取代；雖然這兩個(gè)巨噬細(xì)胞亞群的基因表達(dá)模式相似，但相對(duì)而言，亞群1更類(lèi)似有利于抗腫瘤免疫應(yīng)答的M1型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），能有效激活并呈遞抗原。

因此巨噬細(xì)胞亞群1取代亞群3，意味著巨噬細(xì)胞整體的抗原呈遞功能更強(qiáng)，更能激活T細(xì)胞，GSEA分析也證實(shí)了巨噬細(xì)胞功能的改善；而專(zhuān)門(mén)清除掉巨噬細(xì)胞后，α2-AR激動(dòng)劑的作用就大打折扣。實(shí)驗(yàn)還顯示，α2-AR激動(dòng)劑激活巨噬細(xì)胞后，要想誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，CD4+/CD8+T細(xì)胞缺一都不可。

巨噬細(xì)胞在α2-AR激動(dòng)劑抑癌效應(yīng)中的關(guān)鍵作用

借助TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的患者資料，研究者們也初步證實(shí)，α2-AR激活相關(guān)的基因高表達(dá)，與PD-1抑制劑治療黑色素瘤效果更好有關(guān)，意味著研究結(jié)果有著轉(zhuǎn)化潛力，但α2-AR激動(dòng)劑具體作用于哪些關(guān)鍵信號(hào)通路，還需要進(jìn)一步闡明。

此外研究團(tuán)隊(duì)在論文中也指出，本次研究中使用的α2-AR激動(dòng)劑劑量非常高，是臨床上治療高血壓患者的10倍以上，因此直接使用α2-AR激動(dòng)劑治療癌癥患者并不一定會(huì)快速見(jiàn)效，而且還有副作用問(wèn)題，但也可在早期臨床研究中作嘗試；未來(lái)還能將α2-AR作為靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)更強(qiáng)效精準(zhǔn)的創(chuàng)新抗癌藥物。

參考文獻(xiàn)：

[1]Zhu J, Naulaerts S, Boudhan L, et al. Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors[J]. Nature, 2023.

[2]Jensen A W P, Carnaz Sim?es A M, thor Straten P, et al. Adrenergic signaling in immunotherapy of cancer: friend or foe?[J]. Cancers, 2021, 13(3): 394.

[3]劉佳, 石岳泉, 劉瀟衍, 等. 腺苷/A2AR 信號(hào)通路阻斷在腫瘤治療中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)肺癌雜志, 2022, 25(7): 460-467.

本文作者丨譚碩