《自然》重磅：免疫治療重大突破！科學家首次發(fā)現(xiàn)，激活α2-AR的降壓藥可誘導強效抗腫瘤免疫應答丨科學大發(fā)現(xiàn)

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有希望在癌癥免疫治療中“老樹開新花”的經典藥物，可能又要多一種啦！

今天登上《自然》的一項最新研究顯示：以激動劑藥物激活α2-腎上腺素能受體（α2-AR），有望通過直接作用于巨噬細胞，增強對CD4+/CD8+T細胞的激活效應，從而誘導強力的抗腫瘤免疫應答。初步實驗顯示，該方法對各類不同腫瘤，甚至是對免疫檢查點抑制劑（ICBs）耐藥的腫瘤也同樣有效[1]！

【資料圖】

開展本次研究的比利時路德維希癌癥研究所團隊認為，這有望使已在臨床應用數(shù)十年的多種α2-AR激動劑類降壓藥（如可樂定），參與到癌癥免疫治療的浪潮之中，作為現(xiàn)有ICBs的增效劑；而在未來開發(fā)針對α2-AR位點的新型藥物，則有望規(guī)避使用傳統(tǒng)降壓藥的安全性問題，更好地助力抗擊癌癥。

論文首頁截圖

科學家們能想到針對α2-AR，當然不是一拍腦門就來的主意。近年來的一些臨床前研究顯示，腎上腺素能受體信號通路可通過影響環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，調節(jié)多個下游信號通路，對腫瘤微環(huán)境（TME）產生影響，其中β-2腎上腺素能受體（β2-AR）的研究最深入，也是藥物研發(fā)的熱門靶點之一[2-3]。

而路德維希癌癥研究所團隊的研究者們從機制上推測，以α2-AR作為激活位點，有望通過抑制腺苷酸環(huán)化酶，更有效地破解TME中的多種免疫抑制性機制，但理論成立不成立，得做做實驗才知道。

研究者們首先用三種α2-AR激動劑和兩種α2-AR拮抗劑，分別對結腸癌小鼠模型進行處理，發(fā)現(xiàn)α2-AR激動劑可有效縮小腫瘤、延長小鼠生存，而α2-AR拮抗劑會有相反的作用，隨后又在11種不同腫瘤的小鼠模型中得到了相同結論。

對于一些ICBs治療幾乎無效、“臭名昭著”的難治性腫瘤，α2-AR激動劑單獨使用就能有效縮小腫瘤，效果甚至比PD-1抑制劑單藥或雙免疫治療（PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑）更好，α2-AR激動劑聯(lián)合ICBs使用還能實現(xiàn)增效。

不同瘤種小鼠經α2-AR激動劑處理后的縮瘤效果

看到這么好的結果，當然要深入探索作用機制。實驗顯示，α2-AR激動劑的抑癌效果，與癌細胞上表達的α2-AR并無關系，而且α2-AR激動劑在免疫缺陷小鼠身上就“功力全失”，說明其抑癌作用是免疫介導性的；α2-AR中的α2a-AR亞型則對抑癌作用最大，將它的編碼基因敲除也會使α2-AR激動劑治療失效。

既然α2-AR激動劑的抑癌作用是免疫介導性的，那必然是通過影響TME中的各類免疫細胞起效，誰是主角呢？研究者們首先分析了CD4+/CD8+T細胞，發(fā)現(xiàn)它們并非α2-AR激動劑的直接目標，如CD8+T細胞的增殖和激活過程都不受影響，但α2-AR激動劑處理后，腫瘤內浸潤的CD4+/CD8+T細胞數(shù)量確實多了。

看來α2-AR激動劑并不作用于主要的免疫效應細胞，那就要從硬幣另一面，也就是免疫抑制性細胞中尋找線索：α2-AR激動劑可有效減少TME中的髓系來源免疫抑制細胞（MDSCs）數(shù)量，使MDSCs不易誘導CD8+T細胞等腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的凋亡，TILs也能借此更好地維持抗腫瘤活性。

α2-AR激動劑對CD8+T細胞和MDSCs的影響

基因集富集分析（GSEA）顯示，在α2-AR激動劑處理后，與固有免疫（如TLR/4/8和CD36）和適應性免疫（如CD48、ITK等）激活相關的基因表達明顯升高；轉錄組學分析則提示，α2-AR激動劑處理使腫瘤（MC38-OVA結腸癌細胞系）中的巨噬細胞組分發(fā)生了劇變，研究團隊就此開展了接下來的分析。

在α2-AR激動劑處理前，腫瘤中的巨噬細胞可分為5個特點不同的亞群，而處理后最大的變化就是亞群3幾乎完全消失，被亞群1所取代；雖然這兩個巨噬細胞亞群的基因表達模式相似，但相對而言，亞群1更類似有利于抗腫瘤免疫應答的M1型腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），能有效激活并呈遞抗原。

因此巨噬細胞亞群1取代亞群3，意味著巨噬細胞整體的抗原呈遞功能更強，更能激活T細胞，GSEA分析也證實了巨噬細胞功能的改善；而專門清除掉巨噬細胞后，α2-AR激動劑的作用就大打折扣。實驗還顯示，α2-AR激動劑激活巨噬細胞后，要想誘導有效的抗腫瘤免疫應答，CD4+/CD8+T細胞缺一都不可。

巨噬細胞在α2-AR激動劑抑癌效應中的關鍵作用

借助TCGA數(shù)據(jù)庫中的患者資料，研究者們也初步證實，α2-AR激活相關的基因高表達，與PD-1抑制劑治療黑色素瘤效果更好有關，意味著研究結果有著轉化潛力，但α2-AR激動劑具體作用于哪些關鍵信號通路，還需要進一步闡明。

此外研究團隊在論文中也指出，本次研究中使用的α2-AR激動劑劑量非常高，是臨床上治療高血壓患者的10倍以上，因此直接使用α2-AR激動劑治療癌癥患者并不一定會快速見效，而且還有副作用問題，但也可在早期臨床研究中作嘗試；未來還能將α2-AR作為靶點，開發(fā)更強效精準的創(chuàng)新抗癌藥物。

參考文獻：

[1]Zhu J, Naulaerts S, Boudhan L, et al. Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors[J]. Nature, 2023.

[2]Jensen A W P, Carnaz Sim?es A M, thor Straten P, et al. Adrenergic signaling in immunotherapy of cancer: friend or foe?[J]. Cancers, 2021, 13(3): 394.

[3]劉佳, 石岳泉, 劉瀟衍, 等. 腺苷/A2AR 信號通路阻斷在腫瘤治療中的應用[J]. 中國肺癌雜志, 2022, 25(7): 460-467.

本文作者丨譚碩